آشنایی با روش های درمان تهوع و استفراغ

دلایل داشتن حالت تهوع و استفراغ چیست ؟ چگونه می توان تهوع و استفراغ را درمان کرد ؟ تهوع و استفراغ در اثر اختلالاتی در بدن به وجود می آید و دلایل مختلفی می توانند منجر به استفراغ شوند . تهوع و استفراغ می تواند عوارض خطرناکی برای بدن داشته باشد که بیمار حتما باید به پزشک مراجعه کند.

بیمارانی که به دلیل سرطان تحت شیمی درمانی قرار می گیرند اغلب بواسطه عوارض اینگونه داروها خاطرات تلخی را در طول درمان به خاطر می سپارند. بسیاری از این عوارض به قدری شدید هستند که می توانند بر روی الگوی زندگی این بیماران تاثیر منفی بگذارند یا حتی موجب مرگ وی شوند. یکی از این عوارض تهوع و استفراغ است.

آنچه که در این مقاله تقدیم می شود ، مقاله ای تخصصی پیرامون درمان دارویی تهوع و استفراغ است ، که تنها پزشک معالج مجاز به دخالت و تصمیم گیری در آن می باشد.

بنابراین به بیماران عزیز توصیه می کنم در خوددرمانی ها به این مقاله استناد ننمایند.

هرچند مطالعه مقاله را جهت درک مکانیسم انواع تهوع و استفراغی که طی درمان با آن موجه هستند را خالی از فایده نمی دانم.

درسال ۱۹۸۳ در استرالیا تحقیقی توسط Coates انجام شد که نشان می داد , تهوع و استفراغ به ترتیب اولین و دومین ترس بیماران از عوارض شیمی درمانی محسوب می شوند.

با پیشرفت دانش بشری , کشف مسیرهای جدید و داروهای مختلف میزان کنترل بر روی تهوع و استفراغ تا حدود زیادی افزایش یافته است.

در سال ۱۹۹۹ Lindley تحقیقی انجام داد. وی لیستی از ۴۲ عارضه شیمی درمانی تهیه کرد و از بیماران خواست , مشخص کنند به ترتیب کدامیک از عوارض موجب ناراحتیشان شده است. این بار تهوع رتبه ۱۱ و استفراغ رتبه ۲۲ را داشت.

بنابراین می توان نتیجه گرفت که در سالهای اخیر شدت این دو عارضه به کمک داروهای جدید تا حدود زیادی کاهش پیدا کرده است , البته این میزان به صفر تنزل پیدا نکرده است.تهوع و استفراغ می تواند سبک زندگی بیمار را تغییر دهد و از حالت طبیعی خارج نماید.

طی تحقیقاتی که توسط دانشکاه کارولینای شمالی و مرکز پزشکی Duke انجام شد , مشخص گردید تهوع و استفراغ می توانند بر روی توانایی بیمار در انجام امور روزانه , اوقات فراغت و لذت بردن از غذا خوردن تاثیر منفی بگذارد. تقریباً نیمی از بیماران قادر به انجام هیچ کاری نبودند و ۱۰% تا ۵ روز هیچ غذایی را تحمل نمی کردند.

طبقه بندی تهوع و استفراغ.

تهوع و استفراغ را می توان از نظر مدت و شدت طبقه بندی کرد.

از نظر شدت تهوع و استفراغ به دو طبقه:  ملایم و شدید.

و از نظر مدت به سه طبقه:  حاد , تاخیری و شرطی(انتظاری) دسته بندی می شود.

نوع حاد:  در ۲۴ ساعت اول بعد از شیمی درمانی رخ می دهد.

نوع تاخیری: بعد از این دوره زمانی شروع شده , تا پنج روز به طول می انجامد.

تهوع و استفراغ شرطی(انتظاری): معمولاً در ۴۰%- ۱۰% بیماران رخ می دهد و بیشتر یک حالت شرطی ذهن (روحی) است که قبل از شروع شیمی درمانی بروز میکند و حتی گاهی بدون تزریق دارو رخ می دهد.

استفراغ انتظاری می تواند با یک یادآوری ساده کلامی یا یک بوی خاص که تجربه شیمی درمانی و تهوع و استفراغ را تداعی می کند شروع شود. معمولاً بیمارانی که سابقه تهوع و استفراغ در دوره های قبلی شیمی درمانی را داشته اند بیشتر دچار آن می شوند.

پاتوفیزیولوژی تاثیر شیمی درمانی در بروز تهوع و استفراغ

Chemiotherapy induce nausea & vomiting – CINV

پاتوفیزیولوژی CINV پیچیده است. مرکز استفراغ در بخش مشبک بصل النخاع (زیر ساقه مغز) قرار دارد. این قسمت از چندین مسیر پیام دریافت می کند.

۱- گیرنده های شیمیایی  trigger یا CTZ که بین بصل انخاع و بطن چهارم قرار دارد.

۲- مسیر گوارشی , معده و روده که از طریق اعصاب احشایی و عصب واگ پیام صادر می کنند.

۳- بخش وستیبولار گوش داخلی که در تعادل نقش دارد.

۴- اثر ماده P به وسیله گیرنده های Neurokinin-۱ که در عقده های نخاعی ساقه مغز و مسیر گوارشی واقع شده اند.

اگر داروی شیمی درمانی بتواند از سد خونی- مغزی عبور کند مستقیماً بر روی مرکز استفراغ تاثیر گذاشته و موجب تهوع و استفراغ می شود.

شواهد زیادی وجود دارد که نشان می دهد غالباً دستگاه گوارش شروع کننده تحریکات , و عامل بروز تهوع واستفراغ است.

قابل توجه اینکه مسیر عصب هشتم جمجمه ای( مسیر وستیبولار) در بروز CINV نقش چندانی ندارد. بنابراین آنتی هیستامینها و عوامل آنتی کلینرژیکی که مسیر عصب هشتم را بلوک می کنند در کاهش CINV بی تاثیرند.

تعدادی از نروترانسمیترها(ناقلین شیمیایی) در بروز تهوع نقش دارند. از جمله دوپامین در CTZ , هیستامین , استیل کولین , سروتونین , ماده P و غیره

CTZ معمولاً به تحریک دوپامین حساس است, بنابراین بعضی از انواع تهوع و استفراغ به وسیله آنتاگونیستهای گیرنده دوپامین قابل کنترل هستند.

مسیر عصب آوران واگ از دستگاه گوارش یکی از مسیرهای مهم تهوع و استفراغ محسوب می شود. اهمیت این مسیر در تفاوت تهوع و استفراغ حاد و تاخیری مشهود است.

نقش نروترانسمیترهای مسیر واگ گوارشی در تهوع و استفراغ حاد و تاخیری

دکتر Luigi cubedde مشخص کرد , بیماری که سیس پلاتین دریافت می کند , مقدار زیادی ۵HIAA را از طریق ادرار طی ۲۴ ساعت اول شیمی درمانی دفع می نمایند. این ماده یکی از متابولیتهای سروتونین محسوب می شود. در طی این تحقیق مشخص شد , مدت زمان دفع با فاز تهوع و استفراغ حاد در بیماران تحت شیمی درمانی رابطه مستقیم دارد. بدین ترتیب اثر آنتاگونیستهای سروتونین در کنترل تهوع و استفراغ حاد مشخص می شود.

در سال ۱۹۳۳ تحقیقی توسط Bhandari و Andreas انجام شد و مشخص گردید:

Capaicin همانند Resinferatoine تهوع را در مواجه با داروهای شدیداً تهوع زا کاهش می دهد و مشخص شد که این اثر بدلیل کاهش ماده P صورت می گیرد.

اثر ماده P بوسیله گیرنده های Neurokinin-۱ که در عقده های نخاعی ساقه مغز و مسیر گوارشی واقع شده است صورت می گیرد.

به واسطه نحوه قرار گیری گیرنده های NK۱ , ترکیباتی که آنها را مهار میکنند , بصورت بالقوه در مهار تهوع و استفراغ تاخیری موثرند.

عوامل تشدید کننده تهوع و استفراغ

این عوامل به دو دسته بیمار مدار و درمان مدار تقسیم می شوند.

عوامل بیمار مدار عبارتند از: زنان , افراد بالای ۴۰ سال , سابقه تهوع و استفراغ در درمانهای قبلی و غیره

عوامل درمان مدار عبارتند از: نوع دارو , دوز درمان , روش تجویز, مدت زمان تجویز و غیره

تهوع زایی یک داروی شیمی درمانی , در صد بروز یک یا چند بار استفراغ طی ۲۴ ساعت دریافت دارو بصورت تک عاملی و بدون پروفیلاکسی تعریف می شود.

یک محدودیت مهم این تعریف برای تهوع زایی, غیر قابل سنجش بودن تهوع و استفراغ تاخیری است.

ارزیابی دقیق عوامل تشدید کننده در تشخیص ابتلاء به CINV بسیار حائز اهمیت است. دانستن اینکه فرد در معرض چه ریسک فاکتورهایی قرار دارد, به فراهم کردن مراقبت حرفه ای و مداخلات لازم جهت کنترل CINV کمک بسزایی می نماید.

درمانهای داروئی CINV:

بطور کلی از شش گروه دارویی برای درمان CINV استفاده می شود:

۱.آنتاگونیستهای گیرنده دوپامین

این دسته از داروها به گیرنده دوپامین در CTZ متصل شده , آزاد شدن ناقلین شیمیایی را بلوک می کنند. برخی از آنتاگونیستهای دوپامین اثر سداتیو(آرامبخش) دارند و موجب افت فشار خون می شوند. همچنین نسبت به آنتاگونیستهای گیرنده ۵HT۳ اثر ضد تهوعی کمتری دارند , بنابراین بعنوان اولین خط درمان توصیه نمی شوند.

دراین گروه یک استثناء وجود دارد که متوکلوپرامید وریدی بصورت دوز بالا همراه با یک کورتیکواستروئید است که برای پیشگیری از CINV تاخیری مورد استفاده قرار می گیرد.

داروهای این گروه عبارتند از :

فنوتیازینها

از سال ۱۹۵۰ تاکنون بعنوان ضد تهوع مورد استفاده قرار می گیرند. از میان فنوتیازین ها , کلرپرومازین موثرترین است , که البته در شیمی درمانی با داروهای تهوع زای قوی چندان موثر نیست. مهمترین نکته در مصرف این گروه از داروها عوارض جانبی آنهاست که می توان واکنش خارج هرمی(اکستراپیرامیدال) , پاسخهای اتونومیک , اختلالات هورمونی و افزایش حساسیت را نام برد.

سایر فنوتیازینها عبارتند از: پروکلرپرازین , تری فلوپرازین , دی اتیل پرازین و متوپیمازین. که عارضه خارج هرمی در متوپیمازین کمتر رخ میدهد.

بوتیروفنونها

هالوپریدول و دروپریدول , آنتاگونیستهای گیرنده D۲ هستند که بیشتر برای سایکوز استفاده می شوند. اثر ضد تهوعی آنها ناشی از بلوک گیرنده های دوپامینی در CTZ است , و بیشتر به صورت ترکیب با دیگر داروهای ضد تهوع به کار می روند. اثر بخشی این داروها از متوکلوپرامید کمتر است و شایعترین عارضه جانبی شان عارضه خارج هرمی است.

بوتیروفنونهای استخلاف شده

دامپریدون یک آنتاگونیست گیرنده D۲ است که به علت دارا بودن ساختمان شیمیایی هیدروفیل قادر به عبور از سد خونی – مغزی نبوده و تنها به صورت محیطی و در ناحیه CTZ موثر است. بنابراین عوارض خارج هرمی ندارد و به دلیل حساسیت کودکان به عوارض خارج هرمی متوکلوپرامید , دامپریدون مناسب تر است. از عوارض جانبی آن می توان افزایش سطح پرولاکتین سرم را نام برد.

بنزآمیدهای استخلاف شده

در دوز پائین , متوکلوپرامید گیرنده های دوپامینی D۲ را بلوک می کند و در دوزهای بالا دارای اثرات آنتاگونیستی ۵HT۳ است. از مهمترین عارضه های این دارو آرام بخشی , اسهال و عوارض خارج هرمی است , که در سنین زیر ۳۰ سال بیشتر رخ می دهد.

آلیزاپراید , داروی دیگر از این گروه است که عارضه خارج هرمی کمتری دارد.

۲. کورتیکواستروئیدها

مطالعات نشان داده است که دگزامتازون جهت پیشگیری از تهوع و استفراغ بسیار موثر است. استفاده از دگزامتازون به دلیل قیمت پائین و دسترسی آسان به همراه آنتاگونیستهای گیرنده ۵HT۳ در شیمی درمانی بسیار متداول است.

طبق تحقیقات دگزامتازون ۲۰%- ۱۵% در کاهش CINV حاد و تاخیری نقش دارد. مصرف کوتاه مدت این دارو عوارض جانبی ناچیزی دارد. اما در دراز مدت موجب بروز علائم شبه کوشینگ , زخم های گوارشی و گلوکزاوری می شود.

کورتیکواستروئید دیگری که مورد استفاده قرار می گیرد متیل پردنیزولون است که البته تاثیرش نسبت به دگزامتازون کمتر است.

بنزودیازپینها

داروهای این گروه به دلیل اثر ضد اضطرابشان می توانند در کاهش تهوع و استفراغ موثر باشند. اولین بار در سال ۱۳۸۰ مشخص شد لورازپام دارای اثرات ضد تهوع است. البته این دارو در بهترین شرایط اثر متوسطی بر CINV دارد.

۳.کانابینوئیدها

۴۰ سال قبل در جایی نوشته شد , کسانی که ماری جوانا مصرف می کنند کمتر از سایرین دچار CINV می شوند. ماری جوانا دارای دلتا-۹-تترا هیدروکسی کانابینول است که از شاخه کانابینوئیدهاست.

این گروه هم مانند بنزودیازپینها در خط اول درمان مورد استفاده قرار نمی گیرند, چون داروهای موثرتر با عوارض کمتر وجود دارد.

نابیلون یک کانابینوئید نیمه صناعی است که صرفاً به منظور اثرات ضد تهوعی ساخته و عرضه شده است. عوارض جانبی این دسته از داروها عبارتند از: خشکی دهان , افت فشار خون و سرگیجه.

۴.آنتاگونیستهای گیرنده ۵HT۳

امروزه این داروها بعنوان خط اول پروفیلاکسی در CINV مورد استفاده قرار می گیرند. این داروها مانع آزاد شدن سروتونین از سلولهای انتروکرومافین در مسیر گوارشی می شوند. همچنین مانع آزاد شدن سروتونین در CTZ می گردند. اثرشان نسبت به سایر داروهای ضد تهوع و استفراغ قوی تر و پایدار تر است.

از داروهای این گروه می توان Granisetron , Dolasetron , Tropisetron و Ondanstron را نام برد.

اثر ضد تهوعی و اثرات جانبی این گروه با هم مشابه و تفاوتشان در ساختمان مولکولی و فارماکودینامیک است. البته چون ساختمان مولکولی متفاوتی دارند , در بیماران مختلف اثراتشان با همدیگر فرق دارد.

از عوارض جانبی این گروه می توان سردرد, یبوست , خواب آلودگی و light headness را میتوان نام برد که شدتش نسبت به سایر گروهها کمتر است.

اخیراً مشخص شده که Palonosetron از این گروه نسبت به سایرین میل ترکیبی بیشتری با گیرنده های ۵HT۳ دارد و نیمه عمرش حدود ۴۰ ساعت است که نسبت به نیمه عمر ۱۱- ۳ ساعتی بقیه داروهای گروه آنتاگونیستهای ۵HT۳ قابل توجه است و برای CINV تاخیری مناسب تر است. داروی اخیر در ژولای ۲۰۰۳ توسط FDA تصویب و تائید شد.

۵.آنتاگونیستهای NK۱

گیرنده های Neurokinin-۱ در عقده های نخاعی ساقه مغز و مسیر گوارشی واقع شده اند , که نروترانسمیتر P را آزاد نموده, موجب تهوع و استفراغ می شوند , ترکیباتی که این گیرنده ها را مهار می کنند , بصورت بالقوه برای مهار تهوع و استفراغ از آنتاگونیستهای ۵HT۳ موثر تر هستند. وقتی این داروها همراه یک استروئید و یک آنتاگونیست ۵HT۳ مصرف می شوند در کنترل استفراغ حاد و تاخیری موثرند.

Aprepitant از این گروه در مارس ۲۰۰۳توسط FDA برای درمان CINV تصویب شد. با توجه به فارماکوکینتیک این دارو نیاز به دوز دگزامتازون کمتری است که آنرا نسبت با سایر گروه ها متمایز می سازد . عوارض جانبی این گروه هم نسبت به سایر گروه ها بسیار ناچیز است.

تهوع زایی داروهای شیمی درمانی

داروهای شیمی درمانی با توجه به نوع و دوز دارو دارای تهوع زایی متفاوتی هستند. قبل از اینکه در مورد دوز ضد تهوع داروهای پروفیلاکسی بحث شود , لازم است در مورد درجه تهوع زایی داروهای شیمی درمانی توضیحاتی داده شود.

تهوع زایی دارو میزان بروز تهوع و استفراغ بدون مصرف پروفیلاکسی تعریف می شود.

تهوع زایی بالا: در این حالت بالای ۹۰% بیماران تهوع و استفراغ را تجربه می کنند. مانند:

Cisplatin >۷۵mg/m۲

Dacarbazine>۵۰۰mg

Cyclophosphamide>۱gr

Cytarabine>۲g

Carmustine>۲۰۰mg

Streptozosin

Pentostatin

Mechloretamine

Lomustine>۶۰mg

شیمی درمانی ترکیبی

تهوع زایی متوسط قوی: ۹۰%- ۶۰% بیماران تهوع و استفراغ دارند. مانند:

Cisplatine>۷۵mg/m۲

Dacarbazine>۵۰۰mg

Cyclophosphamide=۱gr

(Cytarabine( ۲۵۰mg-۱gr

Carmustine<۲۰۰mg

Lomustine<۶۰mg

Doxorubicine>۷۵mg

Methotrexate > ۲۵۰ mg

Mitomycin

تهوع زایی متوسط: ۶۰%- ۳۰% بیماران تهوع و استفراغ دارند. مانند:

Cyclophosphamide <۱gr

Methotrexate<۲۵۰mg≥۱۰۰mg

Doxorobicin<۷۵mg≥۲۰۰mg

Fluorouracil ≥ ۱۰۰۰mg

Vinblastine

Teniposide

Azacitidine

Asparaginase

Cytosine

تهوع زایی متوسط ضعیف: ۳۰%- ۱۰% بیماران تهوع و استفراغ دارند.

Methotrexate <۱۰۰۰mg

Fluorouracil<۱۰۰۰mg

Doxorobicine <۲۰mg

Bleomycin

Etoposide

Melphalan

تهوع زایی بسیار ضعیف: کمتر از ۱۰% بیماران تهوع و استفراغ را تجربه می کنند.

Vincristine

Busulfan

Chlorambucil

Thioguanine-oral

Cyclophosphamide – oral